Penelitian tikus selama bertahun-tahun mengarah pada penemuan bagaimana autophagy membuat sel-sel induk saraf siap untuk menggantikan sel-sel otak dan saraf yang rusak.
Jauh di dalam otak Anda, sejumlah besar sel punca siap untuk berubah menjadi otak dan sel saraf baru kapan pun dan di mana pun Anda paling membutuhkannya. Sementara mereka menunggu, mereka menjaga diri mereka dalam kondisi kesiapan abadi - siap untuk menjadi semua jenis sel saraf yang mungkin Anda butuhkan seiring bertambahnya usia sel Anda atau menjadi rusak.
Sekarang, penelitian baru dari para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas Michigan mengungkapkan cara kunci mereka melakukan ini: melalui sejenis "pembersihan musim semi" internal yang membersihkan sampah di dalam sel, dan menjaga mereka dalam keadaan sel batang.
Dalam sebuah makalah yang diterbitkan online di Nature Neuroscience, tim U-M menunjukkan bahwa protein tertentu, yang disebut FIP200, mengatur proses pembersihan ini dalam sel induk saraf pada tikus. Tanpa FIP200, sel-sel induk penting ini mengalami kerusakan dari produk limbah mereka sendiri - dan kemampuan mereka untuk berubah menjadi sel-sel jenis lain berkurang.
Ini adalah pertama kalinya proses pembersihan diri sel ini, yang disebut autophagy, telah terbukti penting bagi sel-sel induk saraf.
Temuan ini dapat membantu menjelaskan mengapa otak yang menua dan sistem saraf lebih rentan terhadap penyakit atau kerusakan permanen, karena lambatnya autofag yang membersihkan diri menghambat kemampuan tubuh untuk menyebarkan sel punca untuk menggantikan sel yang rusak atau berpenyakit. Jika temuan diterjemahkan dari tikus ke manusia, penelitian dapat membuka jalan baru untuk pencegahan atau pengobatan kondisi neurologis.
Pria di laptop. Kredit: Shutterstock / ollyy
Dalam artikel review terkait yang baru saja diterbitkan online dalam jurnal Autophagy, ilmuwan utama U-M dan rekan-rekan dari seluruh dunia membahas bukti yang berkembang bahwa autophagy sangat penting untuk banyak jenis sel punca jaringan dan sel punca embrionik serta sel punca kanker.
Karena perawatan berbasis sel punca terus berkembang, para penulis mengatakan, akan semakin penting untuk memahami peran autophagy dalam menjaga kesehatan sel punca dan kemampuan untuk menjadi berbagai jenis sel.
"Proses menghasilkan neuron baru dari sel-sel induk saraf, dan pentingnya proses itu, cukup dipahami, tetapi mekanisme di tingkat molekuler belum jelas," kata Jun-Lin Guan, Ph.D., senior penulis makalah FIP200 dan penulis artikel autofag dan sel punca. "Di sini, kami menunjukkan bahwa autophagy sangat penting untuk pemeliharaan sel induk saraf dan diferensiasi, dan menunjukkan mekanisme yang dengannya hal itu terjadi."
Melalui autophagy, katanya, sel-sel induk saraf dapat mengatur tingkat spesies oksigen reaktif - kadang-kadang dikenal sebagai radikal bebas - yang dapat menumpuk di lingkungan rendah oksigen di wilayah otak tempat sel-sel induk saraf berada. Kadar ROS yang lebih tinggi secara abnormal dapat menyebabkan sel induk saraf mulai berdiferensiasi.
Guan adalah seorang profesor di divisi Molecular Medicine & Genetics di Departemen Kedokteran Internal U-M, dan di Department of Cell & Developmental Biology.
Jalan panjang menuju penemuan
Penemuan baru, yang dilakukan setelah 15 tahun penelitian dengan dana dari National Institutes of Health, menunjukkan pentingnya investasi dalam ilmu laboratorium - dan peran kebetulan dalam penelitian.
Guan telah mempelajari peran FIP200 - yang nama lengkapnya adalah keluarga adhesi kinase focal berinteraksi protein 200 kD - dalam biologi seluler selama lebih dari satu dekade. Meskipun ia dan timnya tahu itu penting untuk aktivitas seluler, mereka tidak memiliki koneksi penyakit tertentu dalam pikiran. Bersama dengan rekan-rekannya di Jepang, mereka menunjukkan pentingnya autofag - proses yang pentingnya penelitian penyakit terus tumbuh ketika para ilmuwan mempelajari lebih lanjut tentang itu.
Salah satu alasan mengapa autophagy sangat penting bagi sel-sel induk saraf adalah untuk mencegah penumpukan spesies oksigen reaktif (ROS) “radikal bebas”. Tanpa FIP200, jumlah sel induk saraf pada otak tikus menurun (kolom kedua). Ketika tikus yang kekurangan FIP200 menerima obat antioksidan, tingkat sel punca saraf mereka pulih hampir normal (kolom ketiga, dibandingkan dengan kolom pertama). Beberapa tikus tidak menanggapi obat (kolom keempat).
Beberapa tahun yang lalu, tim Guan menemukan petunjuk bahwa FIP200 mungkin penting dalam sel induk saraf ketika mempelajari fenomena yang sama sekali berbeda. Mereka menggunakan tikus FIP200-kurang sebagai perbandingan dalam sebuah penelitian, ketika rekan postdoctoral yang taat memperhatikan bahwa tikus mengalami penyusutan cepat dari daerah otak di mana sel-sel induk saraf berada.
"Efek itu lebih menarik daripada apa yang sebenarnya ingin kami pelajari," kata Guan, karena menyarankan bahwa tanpa FIP200, sesuatu menyebabkan kerusakan pada rumah sel-sel induk saraf yang biasanya menggantikan sel-sel saraf selama cedera atau penuaan.
Pada 2010, mereka bekerja dengan ilmuwan U-M lain untuk menunjukkan pentingnya FIP200 untuk jenis sel punca lain, yaitu sel-sel yang menghasilkan sel darah. Dalam hal itu, menghapus gen yang mengkode FIP200 mengarah ke peningkatan proliferasi dan penipisan sel-sel tersebut, yang disebut sel induk hematopoietik.
Tetapi dengan sel punca saraf, mereka melaporkan dalam makalah baru, menghapus gen FIP200 menyebabkan sel punca saraf mati dan tingkat ROS meningkat. Hanya dengan memberikan antioksidan n-acetylcysteine pada tikus, para ilmuwan dapat menangkal dampaknya.
"Jelas bahwa autophagy akan menjadi penting dalam berbagai jenis sel punca," kata Guan, menunjuk pada makalah baru dalam Autophagy yang menjabarkan apa yang saat ini diketahui tentang proses hematopoietik, saraf, kanker, jantung, dan mesenkimal (tulang dan jaringan ikat) sel induk.
Penelitian Guan sendiri sekarang sedang mengeksplorasi efek hilir dari cacat pada autophagy sel induk saraf - misalnya, bagaimana komunikasi antara sel-sel induk saraf dan ceruk mereka menderita. Tim ini juga melihat peran autophagy dalam sel-sel induk kanker payudara, karena temuan menarik tentang dampak penghapusan FIP200 pada aktivitas gen penekan tumor p53, yang penting pada payudara dan jenis kanker lainnya. Selain itu, mereka akan mempelajari pentingnya p53 dan p62, komponen protein utama lainnya untuk autophagy, untuk pembaharuan dan diferensiasi sel induk saraf, dalam kaitannya dengan FIP200.
Melalui Universitas Michigan